合成生物学,被认为是 21 世纪最重要的生物技术之一。早在 2004 年,《麻省理工科技评论》便将合成生物学评为改变世界的 “十大新技术” 之一。如今,中国也早已将合成生物学列为战略性、前瞻性的重点发展方向,并且设立了国家重点研发计划 “合成生物学” 专项。
 
在合成生物学领域,DNA 合成技术有着极其广泛且重要的应用。传统的 DNA 合成方式为化学合成,通过控制碱基的添加顺序生产不同的 DNA 单链,然后将其通过酶法连接形成 DNA 双链。这种合成方式经过数十年的发展,虽然经历了各种改进优化,但仍存在 DNA 写入成本较高、合成速度缓慢、包含随机错误、无法合成所有序列等问题。
 
建立面向不同应用市场的快写入、高通量、长片段、低成本的 DNA 合成技术是未来 DNA 合成领域的重要发展趋势。因此,如何大规模、低成本地获得高保真 DNA 序列成为各国竞相研究的重要课题。
 
我们利用集成电路(Integrated Circuits, IC)、微机电系统(Micro-Electro-Mechanical Systems, MEMS)与微流控开发第三代 DNA 合成技术。硅芯片与微流控技术具有小型化与高集成的特性,能够提供超高通量与超高灵敏度,加速推动长链 DNA 合成并降低成本,满足合成生物学发展需求。” 上海芯宿医疗科技有限公司(简称 “芯宿科技”)联合创始人兼 CEO 赵昕博士告诉生辉。

▲图|芯宿科技联合创始人兼 CEO 赵昕(来源:受访者)
芯宿科技成立于 2021 年,是一家专注于开发分子芯片驱动生物技术半导体化的公司,通过设计和制造 IC、MEMS 和微流控芯片赋能新一代生物技术。目前,该公司正重点研发新一代的 DNA 合成技术,降低长链 DNA 合成的成本,满足日益增长的市场需求,同时,开发灵敏度更高的单分子检测系统,满足科研与临床研究中对基因、蛋白的测序需求。据悉,芯宿科技也是国内首家开发第三代 DNA 合成技术的企业。
 
去年 7 月,芯宿科技完成了数千万元的天使轮融资,由峰瑞资本领投,嘉程资本跟投。“天使轮融资是我们回国创业落地的一个起点。”  赵昕表示,“首先,我们在国内落了户,完成核心团队的搭建;其次,也是至关重要的一点,我们确定了今后的战略发展规划。” 据悉,芯宿科技已经完成了启明创投领投,峰瑞资本、芯航资本跟投的天使 + 轮, 赵昕还表示,近期将启动新一轮的融资。
据介绍,芯宿科技的业务模式是开发以芯片为基础的硬件设备(如耗材、试剂)与软件,并提供各种高附加值的服务。短期内的发展规划是开发一种有别于传统生物芯片(MEMS 与微流控)、基于集成电路的 “分子芯片”。“中长期规划围绕我们的核心技术,把公司打造成为分子生物时代的‘赛默飞’、‘美敦力’。”  赵昕说道。
 
DNA 合成技术是一个学科高度交叉的领域。芯宿科技的创始人团队在领域内拥有丰富的多学科交叉研发背景。在北京大学物理系毕业之后, 赵昕进入 MIT 攻读博士,从事半导体工艺与器件的研发。期间他设计并制备出全球尺寸最小、跨导最高的垂直结构场效应管(MOSFET),2017 年曾被国际元件与系统蓝图评选为 “产业界未来二十年内最理想的场效应管”。
 
另一位创始人,吴丹博士毕业于 MIT 机械系,专注于生物医疗系统研究和开发,在生化、超声影像、生物传感、细胞操控与微流控技术等多方面有超过 10 年的科研与产业经验。博士期间他研发出用于检测脓毒症高通量,高灵敏度的 POC 免疫检测平台,该平台已被诺华生物医学研究中心应用于监测 CAR-T Therapy 病人的细胞因子释放综合症。
 
据介绍,目前芯宿科技的研发团队规模已达 30 人,成员研究方向涵盖十余种,如设备端的机械电子、嵌入式软 / 硬件,集成电路端的数字 / 模拟芯片设计,另外还有分子生物、有机化学、表面化学等诸多学科领域。
集成电路开启分子生物时代大门
 
半导体技术在生物医药领域的应用已有数十年的历史,最早的一批应用可追溯到 1950 年前后。以美敦力为例,其自主研发的首款产品是基于晶体管的植入式心脏起搏器,而在此之前的心脏起搏器皆为有线连接,设备笨重且使用不便,美敦力借助半导体技术为医疗产业做出突破。
 
自此之后,半导体开始渗透到生物医药领域的方方面面,以心脏起搏器为代表的植入型设备体积越来越小,功能越来越强。如今,包括智能手表等在内的一些可穿戴设备能够进行心率、脉搏、血氧等一系列生物体征监测,究其本质依然归功于半导体技术微型化的特点。
▲图|(来源:Pixabay)
 
现阶段,IC 的制程工艺已经发展到 5nm 乃至 3nm,“目前半导体技术的控制尺度非常小,而且还可以在这个尺度上实现力、热、光、电等多种功能。半导体制程工艺的进步打开了分子生物时代的大门。 赵昕指出。
 
21 世纪是生物的世纪,更确切地说,是分子生物的世纪。“如今集成电路制程工艺的最小尺度仅为数个纳米,已经和 DNA、RNA、蛋白质等这些生物分子在同一个量级上,半导体芯片是人类能控制的最小尺度、最大规模、功能最多元化的一种底层技术,可以和生物分子进行直接的相互作用。”  赵昕表示,“所以集成电路将会是分子生物时代重要的基础设施。
 
从 2015 年开始, 赵昕便开始专注于将半导体芯片应用于生物技术领域。“当时,从事该领域的公司主要集中在美国,并且很多公司已经上市,而国内这一块处于空白状态,没有生物技术公司侧重于集成电路的研究和应用,这对于我们来说恰恰是一个很好的契机。”  赵昕说道。
实现高通量、低成本的 DNA 合成
 
据了解,芯宿科技目前核心的管线,一是 DNA、RNA、蛋白的合成;二是对于这些生物大分子在单分子层面检测的探索。
 
其中,DNA 合成技术处于生物技术产业的上游端,应用场景非常广阔,“DNA 合成可应用于合成生物学、NGS 测序、DNA 信息存储、抗体药物筛选等诸多领域。此外,DNA 合成技术在免疫检测市场也拥有巨大拓展潜力。” 他总结说。例如,合成生物公司需要用各种 DNA 片段进行底盘改造,基因测序 / 基因编辑公司有各种引物的需求等。
 
据介绍,从长远来看 DNA 合成还拥有很多高附加值的应用。比如,抗体药物研发公司可以通过高通量 DNA 合成的方式能够发现更好的抗体分子;用 DNA 来存储数据和信息,不但密度非常高,而且保存的时间非常长久。
▲图|芯宿科技研发实验室(来源:受访者)
 
据介绍,芯宿科技采用集成电路、MEMS 与微流控开发第三代 DNA 合成技术,相较于经典合成技术,其特点主要体现在三个方面:
 
第一,能够在短链 DNA 合成上做到较高的通量密度。单位面积芯片上合成不同种类 DNA 序列的数目要高出数个量级,这将会对制药以及 DNA 信息存储等应用层面带来质的变化。
 
第二,可以对每个位点进行单独控制。能够在纳米尺度上对空间内的生物、化学,或者是光学、力学信号进行读取。“这就意味着可以在非常小的尺度上对合成或检测的生物分子进行原位操作,甚至有可能直接在原位进行纯化、拼接等,大幅降低合成成本。”  赵昕表示。
 
第三,适合开发小型便携式设备。
 
▲图|(来源:Pixabay)
 
单分子检测方面,据 赵昕介绍,“现阶段的检测技术灵敏度不足,限制了多组学的发展,我们要开发‘下一代’技术,基于我们核心的分子芯片平台,实现单分子级别的多组学研究。”
另辟蹊径,走 “集成电路” 技术路线
目前,全球层面 DNA 合成技术主要被 Twist Bioscience 等公司掌握。作为一家初创企业,在 赵昕看来,“从 IC,到 MEMS 与微流控,从有机化学,到分子生物,以及机械电子、软件等各个方面,芯宿科技创始团队兼具‘深度’与‘广度’的综合能力。这在国内的同类型企业中是少有的,是核心竞争优势的体现。”
 
 Twist Bioscience 为例,其核心技术是高通量喷头以及对于喷头的控制。如何设计和制造喷头掌握在国外企业手中,这就意味着,同行企业在追赶 Twist Bioscience 过程中,可能会面临着被卡脖子的风险。
 
“面对这一现状,我们选择‘转变思路’,转向硬件层面,通过芯片的方式来合成 DNA。这样的好处是,集成电路的设计以及工艺制造的核心能力都可以掌握在自己手里。 赵昕指出。
▲图|(来源:Pixabay)
 
现阶段,DNA 合成技术的研究前沿主要集中在酶促合成的开发。同时,国际上也有少数公司尝试采用半导体技术的方式进行 DNA 合成。具体到芯宿科技,“从工程化的角度来说,半导体要比生物产业积累更加深厚,因此现阶段的生产也无需采用最先进的 3nm 或 5nm 半导体制程工艺,国内成熟工艺制程就能够实现合成通量密度数个量级的提升。因此,我们所采取这个技术路线是有希望、且有能力做到世界领先的。赵昕表示。
 
市场规模方面,在 赵昕看来,“目前,全球 DNA 合成领域大约有 30 亿美元的市场规模。” 与此同时,伴随着合成生物学相关技术的发展,DNA 合成的市场规模也处于急速扩张过程中,所以市场规模的体量还是比较可观的,是一个高速增长的市场。“对于国内而言,现阶段正处于一个发展的黄金时期。近几年,国内对 DNA 合成有了井喷式的需求,国内的市场规模约为全球市场规模的五分之一,甚至可能会达到三分之一。” 他总结说。
 
参考资料:
  • https://aiqicha.baidu.com/brand/detail?pid=98816499407606&id=1110537894
  • https://baike.baidu.com/item/%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E5%90%88%E6%88%90/1446881?fr=aladdin
  • https://zhuanlan.zhihu.com/p/104195591

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