生物医学小型化的
革命与未来
导语
MEMS（micro-electromechanical system, 微电机系统）是指通常通过微纳加工技术生产的微型精密结构，该技术结合了机械和微电子，以完成通常由宏观系统执行的任务。尺寸的减小带来了易于集成、质量轻、功耗低等优势，使得MEMS被应用至生活的方方面面。同时，其具有的高精度、高灵敏度，高通量等潜力，同样受到生物医学领域的垂青。1991年第一个寡核苷酸芯片（oligonucleotide chip）被研制成功，自此Bio-MEMS（biomedical or biological micro-electromechanical systems）领域迅速发展，其应用拓展到微流控（点击了解微流控）、医学影像、给药、植入器件等方面。
#1
微电机在医学影像
中的应用
—— Medical Imaging
利用 MEMS 技术在硅片上可以构建的一个重要组件是 CMUT（Capacitive micromachined ultrasonic transducer，电容式微机械超声换能器）。单个 CMUT 单元由一个薄的导电膜组成，通过真空间隙与另一个导电基板隔开，形成一个电容器。当施加电压时，薄膜就像一个小鼓一样产生超声波振动，从组织等待成像结构反射回来的类似声波的振动被薄膜转化为电信号。由于 CMUT 是微机电设备，因此使用该技术构建大规模 2D 传感器阵列更容易。这意味着与其他换能器技术相比，可以制备包含大量 CMUT 单元的阵列，从而提供更大的带宽，并且可以通过编程模拟来自任何类型换能器的波。这使得单个探头便能对全身组织进行扫描，成为高频和高带宽的医学成像的重要工具，例如血管内超声（IVUS，intravascular ultrasound）。
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图：CMUT（电容式微机械超声换能器）的工作原理
另一方面，MEMS 很容易同其他微纳电子结构集成，通过基于 MEMS 的传感结构与 CMOS 紧密集成，微型医学成像设备的成本及能耗大大降低。Butterfly Network 以 MEMS 与 CMOS 集成为核心开发手持医疗超声仪 IQ+，突破了传统超声系统的性能、速度、清晰度和成本的限制，大大拓宽了超声成像的可能性。
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图：8,960 个 MEMS 元件位于单个 CMOS 传感器芯片上，每个MEMS传感单元下面都有控制和处理电路，用于手持超声探头的声学透镜发送和接收超声信号。
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图：Butterfly iQ+
在X光领域，NanoX 利用 MEMS 工艺开发冷电子源，替代模拟 X 射线管中的灯丝，类似于发光二极管源，并具有快速开关功能，旨在减少每次操作的持续时间。由于 Nanox 的 X 射线数字源保持低温，与模拟 X 射线源中的钨丝相比，大大减少了热量，且可以减小 X 光源乃至成像系统的尺寸与成本。
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图：NanoX在低电压下利用硅芯片上的 1 亿个纳米锥场发射数控电子流
#2
微电机在给药中的
应用
—— Drug Delivery
透皮治疗（Transdermal therapeutic）给药系统是一个前景广阔、市场潜力巨大的领域，它有望实现无痛穿透、低成本的给药，一并提升治疗效率以及安全性。而 MEMS 工艺制造的微针结构是这种给药系统的基石，尺寸上的优势使得其可以穿透皮肤20-50 微米的角质层屏障，而不会伤及皮下几百微米的真皮层（dermis）。从广义上讲，微针可分为如下 4 类：
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实心微针（Solid microneedles） 在使用软膏/凝胶/乳液等制剂之前，可用于扩大毛孔的皮肤表面预处理。 涂层微针（Coated microneedles） 针头涂有治疗制剂，刺入皮肤后针头将涂层制剂释放到体内完成给药过程。 溶解微针（Dissolving microneedles） 将所需制剂与安全、可生物降解的聚合物混合，这些聚合物在穿透皮肤后会溶解。因此，药物在针头中溶解后释放到体内。 空心微针（Hollow microneedles） 针头作为给药容器，在刺入后将所需制剂注射到体内。 |
MEMS 加工方法和材料对于以上所有类型的微针是至关重要的。这些工艺包括蚀刻、沉积和图案化，而使用的材料则是诸如硅、水凝胶/纤维素/透明质酸基衍生物以及 PVA/PVP。在 MEMS 加工过程中，通过物理气相沉积或化学气相沉积方法将所需的薄膜或材料沉积在基板上。光刻用于图案化光敏掩模，产生 1-100 微米范围的微针。然后可以使用蚀刻在材料中钻孔以制造具有各种锥度的微针。
Trelleborg、Zosano 和 skinjet等公司已经利用这种技术以微针贴片的形式发布治疗药物。
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图：主流的不同结构的微针示意图
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图：基于MEMS技术，由纯硅晶体制成的
NanoPass的MicronJet™微针。
此外，Bio-MEMS 技术制成的低功率、小容量的微型泵，通过静电、压电、气动、双金属电热膨胀、形状记忆效应或离子导电聚合物薄膜等驱动方式，提供了远超渗透机制的复杂给药方案。比如钛镍 (TiNi) 等形状记忆合金在加热时会变形，在冷却时会恢复到原来的状态，加上一对止回阀来整流，这种偏转便驱动了隔膜泵。在这种情况下，流速都通过电流驱动的热循环的频率和功率进行调节，以 MEMS 规模运行可以实现更快的热循环，从而实现更稳定的流动。另有如压电驱动的微型贴片泵 Debiotech JewelPUMP® 可精准输送200纳升胰岛素，这种接近生理输送的精度，被用以治疗1 型和 2 型糖尿病患者。
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图：微型贴片泵Debiotech JewelPUMP®
#3
微电机在植入设备
中的应用
—— Implantable
在心脏植入设备中，以动脉粥样硬化为例，由于内壁上的斑块堆积，动脉变硬和狭窄。血管内机械植入物支架通常与球囊血管成形术一起使用以治疗动脉粥样硬化，保持血管畅通。植入后，扩张的支架会经历血管的弹性回缩，这可能导致它们的机械故障。而与 MEMS 工艺制成的镍钛合金致动器集成后，则能显著提高支架的径向刚度，表现出极好的机械性能的同时也具有优异的生物相容性。除了动脉粥样硬化之外，Abbott 的 CardioMEMS™ 通过右心导管插入术永久植入远端肺动脉，可测量肺动脉压力的变化，这是心力衰竭恶化的早期指标，解决了传统上临床医生所测量的生理指标（患者体重、血压等）出现在失代偿期的后期的问题。
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图：Abbott的CardioMEMS™ 心力衰竭 (HF) 系统
将电子设备植入人体或将其与人体连接还存在许多困难，包括最小化尺寸、重量和功耗，保护人体组织免受热效应同时保护电路免受恶劣和潮湿环境的影响。与具有陶瓷馈通的传统钛外壳相比，基于MEMS的馈通和密封胶囊解决方案将微系统的体积减少了几个数量级。同时垂直堆叠IC等技术与MEMS的集成使得封装同时具有成本效益和高兼容的潜力。这样的进步为映射大脑活动提供了可能。
Neuralink 正在构建一个完全集成的脑机接口 (Brain–computer interface，BCI) 系统，通过从大脑读出信息，行动不便的病人可以控制鼠标键盘，而将信息写回大脑则可能使他们恢复触觉等。MEMS工艺在 Neuralink 的研发过程中大放异彩，除了上述的诸如封装、对准和倒装芯片键合之外，还被用以微小位移神经探针的高通量制造，允许了生物相容性薄膜材料的使用。此外步进光刻和其他 MEMS 技术以亚微米分辨率形成金属膜，将耐腐蚀黏附层集成到螺纹电极上，从而在不增加尺寸的情况下增加电极的有效表面积，提高电极的灵敏度。这些优势使得 Neuralink 的系统在临床上具有了突破性的封装密度和可扩展性。
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图：Neuralink处理、刺激和传输神经
信号的密封植入设备
—— E N D ——
文字来源：
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https://www.jmir.org/2019/10/e16194/
图片来源：
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https://www.engineeringsolutions.philips.com/looking-expertise/mems-micro-devices/mems-micro-devices-applications/capacitive-micromachined-ultrasonic-transducers-cmut/
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https://www.butterflynetwork.com/
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https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2019339118
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https://www.nanox.vision/
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https://www.nanopass.com/
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https://www.debiotech.com/jewelpump/
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https://www.cardiovascular.abbott/
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