从微流控技术到微流控芯片

微流控（Microfluidics）是一种利用微米级流道处理加工微量（1纳升至1阿升）液体的技术和科学。微流控芯片（Microfluidic Chip）中的流道，一方面可以作为生物化学或者研究生物过程的反应容器，在阀和泵等元件的控制下，自动化地、大规模地控制并实现复杂的生物化学流程。另一方面，在微尺度下，微流控芯片中的流体会呈现可预测性标准层流，从而使得系统的建模和反应动力学预测变得更加容易，让微流控演变成一种理想的研究生化反应的媒介。此外，由于微米尺度的结构能够更好与细胞和生物分子作用，微流控芯片在微观生物工程研究中具有独特的优势。微流控技术是一门涉及物理、工程、化学、生物化学、表面化学和生物技术等的多学科领域，其包含的内容极其丰富。

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图：微流控技术应用

在本文中，我们希望结合微流控的技术特点与当前行业的经典案例，简单介绍微流控技术在生物医疗领域的应用。微流控芯片是芯宿科技技术平台之一，我们的愿景是将其与集成电路，MEMS结合，赋能生物医疗新技术。

#1

微流控在体外诊断

的应用

基于微流控技术的整体分析系统（µTAS）可以实现低成本、集成化、自动化和高灵敏度的生物检测，其技术已经在产业中（尤其是在医疗设备领域）得到了广泛的应用。虽然在科研实验室中微流控芯片大多数使用聚合物（如PDMS）材料，商用化的微流控芯片的主要材料仍为塑料或者硅基，原因是这些芯片能够通过3D打印、注塑、卷对卷（roll-to-roll）技术、和半导体光刻工艺等方式进行大规模、低成本制造。

如今，商业化微流控系统已经能够检测很多标志物，包括但不限于电解质、代谢物，核酸、蛋白质和细胞（如循环肿瘤细胞）等等。目前微流控检测系统的一个重要应用场景，为现场即时检测（POCT）。虽然目前 POCT 和居家检测（at-home testing）大多采用的是侧流层析试纸分析，但微流控技术有潜力将更多的标志物（尤其是低浓度的标志物）从中心实验室转移至 POCT 检测场景。除了样品检测，微流控技术还应用到了 POCT 的样本收集装置（如 Tasso 和 Seventh Sense 等）。

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图：Tasso M20 全干血样本输送仪器

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图：Tasso M20 全干血样本输送仪器使用方式

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图：Tasso M20 全干血样本输送仪器（及使用方式）

因此可见，在不久的将来，通过创新的系统集成，微流控系统有可能集成血液采集模块和检测模块，大大简化血液检测流程，提高检测结果的可靠性，增添更加广阔的POCT和居家检测的应用场景。

在生物研究和医学检测中，人们关注的研究对象已经开始从多细胞转移到单细胞，甚至到单分子层面。然而过去的宏观平台却无法满足这些需求，这便使微流控技术展现出其得天独厚的优势。

我们拿液滴微流控技术（Droplet Microfluidics）举例：该技术将单个细胞封装在液滴中，通过将悬浮在介质中的细胞垂直推入不混溶的液体流中以产生单个液滴。随后这些液滴被用来进行流式细胞技术以及单细胞分析等衍生技术。液滴微流控能够实现单细胞的研究（如单细胞测序）或者单分子的检测（如数字PCR）。

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图：可调液滴——在含有十六烷的不对称微通道中，

水滴以每秒 1000 个的速度形成。通道高为 30 μm。

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图：微流控液滴

除了液滴微流控技术，基于电介质上电润湿的数字微流控技术能够精准操控单个液滴。由于数字微流控是可以完全由电控制的，在系统继承方面具有明显的优势，能够进行更加复杂的单细胞或者单分子的分析检测。

另外，人们可以在微流控的流道中设计与细胞尺寸相当的微米结构。利用这种策略，人们已经能够观测单个细胞与单个细胞间相互作用，检测单个蛋白质分子（如 Quanterix 的数字免疫系统）。

除此之外，我们也观察到一个趋势：单细胞和单分子的研究往往需要将微流控与 MEMS 结合在一起。例如，Travera 是一家希望通过单细胞分析技术指导对癌症患者给药的公司，他们通过在 MEMS 悬臂梁上集成了微流控流道来测量单个细胞或者单个分子的质量。

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图：细胞捕获、配对和融微流控芯片。

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图：串行悬浮微通道谐振器（serial SMR）装置，利用沿长微流体通道长度周期性放置的高分辨率单细胞浮力质量传感器阵列，允许在单细胞穿过通道时定期测量其质量。

除了体外诊断和单细胞分析，微流控技术也适合构建复杂网络体系。

在21世纪初，当微流控气动阀发明之后，人们尝试并实现了（类似集成电路）大规模微流控系统集成，以实现高通量的、复杂功能的流体控制；不过这些大规模集成系统大多是利用 PDMS 在科研实验室中实现，在商业化的产品中并不多见。大规模的流体和细胞控制的一个重要应用是高通量筛选。Berkeley Lights 的高通量筛选平台就是一个包含微流控结构、MEMS控制器、光学检测的集成化系统。

另一方面，人们还尝试利用多层微流控流道，将其堆叠成复杂的三维结构，最终将细胞进入至这些结构中并控制细胞感受的外部环境，模拟人体器官细胞环境；这就是我们经常听到的器官芯片技术（Organ-on-a-chip Technology）。

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图：哈佛大学威斯研究所的研究人员及合作者组成的多学科团队，采用计算机微芯片来创建 “芯片上的器官”。

“芯片上的器官技术” （如Biomimx 和 Emulate）主要用于细胞培养研究，致力于在微流控芯片中培养细胞组织或微器官。由于微流体通道类似于人体内的血管，该通道为人体组织和器官如何与通过血流输送的药物/营养物质进行相互作用，以及生命研究和药物研发等方向提供了非常有价值的见解。

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多器官芯片 (multi-OoC) 设备通过支持跨器官通信，允许研究多器官过程和系统性疾病建模

#4

微流控技术面临

的挑战